Fortgeschrittenes kleinzelliges Lungenkarzinom erfordert in der Erstlinie neue therapeutische Konzepte, die deutlich über die klassische Chemoimmuntherapie hinausgehen. Auf dem Kongress der European Society For Medical Oncology (ESMO) in Berlin wurden vielversprechende klinische Daten zu innovativen Therapieansätzen wie spezifischen T-Zell-Engagern und ATR-Inhibitoren vorgestellt. Laut Berichten des Deutschen Ärzteblatts zielen diese modernen Ansätze darauf ab, die bislang erreichten Überlebenszeiten und Ansprechraten bei dieser aggressiven Krebsart signifikant zu verbessern.
Das fortgeschrittene kleinzellige Lungenkarzinom (extensive disease small cell lung cancer, ED-SCLC) gilt in der klinischen Onkologie als ein hochgradig aggressiver und schwer zu behandelnder Tumor. Die bisherige Standardtherapie besteht aus einer Chemoimmuntherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Anti-PD-(L)1-Antikörpern wie Atezolizumab oder Durvalumab, die bis zum Fortschreiten der Erkrankung verabreicht wird. Wie aus Daten hervorgeht, erzielt die etablierte Immunchemotherapie bei neu diagnostizierten Patienten zwar Ansprechraten von 60 bis 80 Prozent, führt jedoch zu einer medianen Remissionsdauer von knapp einem halben Jahr und einem medianen Gesamtüberleben von 12 bis 15 Monaten. Um diese Ergebnisse zu optimieren, suchen Forscher weltweit nach ergänzenden Optionen.
Der bispezifische Antikörper Tarlatamab in der Erstlinientherapie
Ein zentraler Fortschritt in der klinischen Erprobung ist der Einsatz des DLL3xCD3-T-Zell-Engagers Tarlatamab. Der Delta-like Ligand 3 (DLL3) ist ein inhibitorischer NOTCH-Ligand, der auf der Oberfläche von 70 bis 90 Prozent aller kleinzelligen Lungenkarzinome exprimiert wird. Tarlatamab erkennt dieses Oberflächenantigen ebenso wie das CD3-Antigen auf T-Zellen. Durch diese doppelte Bindung entsteht ein enger Kontakt zwischen den Zellen, der zur gezielten Lyse der Tumorzellen führt.
Prof. Dr. med. Martin Wermke aus Dresden präsentierte auf dem ESMO-Kongress in Berlin die Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aus der Phase-1b-Studie DeLLphi-303. In dieser Untersuchung erhielten 96 Patientinnen und Patienten zunächst einen Zyklus der Standard-Immunchemotherapie mit Durvalumab oder Atezolizumab. Bei den darauffolgenden drei Zyklen wurde Tarlatamab hinzugegeben. Die anschließende Erhaltungstherapie erfolgte als Kombination aus dem bispezifischen Antikörper und dem jeweiligen PD-L1-Antikörper bis zum Krankheitsprogress.
Wirksamkeitsdaten und klinische Studienergebnisse der DeLLphi-303-Studie
Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 11,3 Monaten zeigte die DeLLphi-303-Studie bemerkenswerte Resultate. Die dokumentierte Ansprechrate lag bei 71 Prozent, wobei in 5 Prozent der Fälle Komplettremissionen erzielt wurden. Die mediane Dauer der Remission betrug 11,0 Monate, und das mediane progressionsfreie Überleben erreichte 10,3 Monate. Zudem lag die einjährige Überlebresrate bei 81 Prozent.
Hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils traten therapiebedingte adverse Ereignisse des Grades 3 bei 41,7 Prozent und des Grades 4 bei 32,3 Prozent der Teilnehmenden auf. In 29,2 Prozent der Fälle führten diese zu einer Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung, während bei 7,3 Prozent ein kompletter Therapieabbruch notwendig wurde. Höhergradige Zytokin-Freisetzungssyndrome sowie immunbedingte neurologische Nebenwirkungen (ICANS) traten mit 2 Prozent beziehungsweise 1 Prozent selten auf. Laut Martin Wermke rechtfertigen diese Daten angesichts des praktikablen Sicherheitsprofils die weitere Erforschung in der Phase-3-Studie DeLLphi-312, die unter der Kennung NCT07005128 auf ClinicalTrials.gov registriert ist.
Rolle von ATR-Inhibitoren und zukünftige Perspektiven
Neben bispezifischen Antikörpern rücken auch andere Mechanismen wie ATR-Inhibitoren in den Fokus der klinischen Forschung. Diese Substanzen behindern die Selbstreparatur von Krebszellen und werden in internationalen Studien, darunter einer US-amerikanischen Phase-2-Untersuchung, auf ihr therapeutisches Potenzial hin überprüft. Die zunehmende Diversifizierung der Erst- und Zweitlinientherapien zeigt, dass die onkologische Versorgung beim fortgeschrittenen kleinzelligen Lungenkarzinom vor einem deutlichen Wandel steht. Weitere Ergebnisse aus laufenden Studien der späten klinischen Phasen werden zeigen, inwiefern sich diese innovativen Kombinationstherapien dauerhaft im klinischen Alltag etablieren lassen.