; Less Resistant Breast Tumors: New Insights and Treatment Strategies

En España la incidencia de nuevos casos de cáncer de mama ronda los 35.875, según datos de 2024 del Observatorio de la Asociación Española Contra el Cáncer, lo cual representa casi el 29% del total de los cánceres diagnosticados en mujeres ese año. Por su parte, el número de muertes por este tipo de tumores fue de 6.604 personas, de las cuales 6.513 eran mujeres, un dato que sitúa al cáncer de mama como la primera causa de muerte por cáncer en las mujeres al representar cerca del 15% de todos los fallecimientos por en el país.

Si se establece una clasificación molecular de esta patología, el cáncer de mama cuenta con tumores luminal A o B, triple negativo y HER2 positivo. De ellos los tumores luminales representan prácticamente el 75% de los casos diagnosticados, así como cuentan con uno de los tratamientos más complejos en la oncología actual, con un mejor pronóstico para los luminales A que los B.

Estos tumores se caracterizan por contar con una expresión de receptores hormonales. Sus células presentan en su superficie unas moléculas sensibles a la acción de las hormonas que tienen capacidad para influir en el desarrollo del tumor. En el caso del luminal A, este presenta expresión de receptores de estrógenos y progesterona, mientras que el luminal B expresa receptores de estrógenos, pero no tiene apenas receptores de progesterona.

De cara a tratar ambos tipos se emplean fármacos destinados a bloquear los receptores hormonales y, por tanto, evitar la división de la célula tumoral. Sin embargo, un gran porcentaje de pacientes no responde al tratamiento y quienes sí lo hacen pueden llegar a desarrollar resistencia durante los primeros años desde el diagnóstico. Un nuevo estudio del Centro de Investigación del Cáncer (CIC) de Salamanca ha identificado nuevos mecanismos que están implicados en esa resistencia a las terapias hormonales en el cáncer de mama luminal.

El equipo liderado por Antonio Hurtado y Sandra López, investigadores principales del Grupo de Genómica Funcional del CIC y del Grupo de Regulación del Ciclo Celular en el Instituto de Biología Funcional y Genómica, ha demostrado que la localización y la actividad de la proteína FOXA1 dependen del estado de acetilación, y su interacción con las vías HER2 y HER3, receptores conocidos por su presencia en la generación de resistencias a los tratamientos en terapias dirigidas contra el receptor de estrógenos.

Mediante una colaboración con el Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer salmantino, el Institute of Biosciences de la Universidad de Oslo y el Institute for Cancer Research del Hospital Radium de Noruega han identificado a esta proteína como un regulador central en la respuesta a las terapias hormonales en el cáncer de mama luminal, un hallazgo que abre las puertas a que se pueda superar esa resistencia al tratamiento.

«La investigación surge de una pregunta clínica muy clara: ¿por qué un número significativo de pacientes con cáncer de mama, inicialmente sensibles a la terapia hormonal, acaban desarrollando resistencias? Sabíamos que HER2 y HER3 estaban implicados, pero faltaba entender el mecanismo molecular exacto», apunta Hurtado, investigador en biomedicina especializado en estos mecanismos moleculares que regulan el cáncer de mama, en particular aquellos que explican por qué algunos tumores dejan de responder a los tratamientos.

La resistencia al tratamiento hormonal es «uno de los principales retos clínicos actuales en el cáncer de mama. Aunque estos tratamientos son muy eficaces, una parte significativa de las pacientes recaen con el tiempo. Entender cómo se produce esa resistencia es esencial para anticiparse y diseñar nuevas estrategias terapéuticas que prolonguen la eficacia de los tratamientos y mejoren la supervivencia».

Así, gracias a las colaboraciones internacionales y los resultados previos obtenidos en su laboratorio, decidieron abordar este problema «desde un punto de vista mecanístico y traslacional» con este proyecto que estudia cómo las células del cáncer de mama logran escapar a los tratamientos hormonales centrándose en FOXA1, que actúa como reguladora de la actividad genética.

Su objetivo principal fue identificar aquellos mecanismos moleculares que permiten a los tumores de mama crecer de forma independiente de las hormonas. En concreto, querían detallar cómo FOXA1 cambia su función y su localización en el ADN en respuesta a la activación de HER2 y HER3, y cómo este proceso contribuye a la resistencia a terapias dirigidas contra el receptor de estrógenos.

Para ello, optaron en primer lugar por realizar una caracterización molecular, analizando cómo FOXA1 se une al ADN en distintos contextos tumorales. Tras esto pasaron a realizar estudios funcionales para entender cómo estos cambios afectan al crecimiento tumoral y a la respuesta a los tratamientos. Y, finalmente, realizaron la validación de la información obtenida en modelos animales, algo que les permitió «confirmar la relevancia biológica y terapéutica de los hallazgos».

Gracias a este trabajo, han demostrado que la activación de HER2 y HER3 provoca un cambio químico en FOXA1 conocido como ‘desacetilación’, el cual determina su localización en el genoma y su forma de actuar en función de las señales emitidas por los receptores, los cuales activan rutas moleculares que pueden favorecer la resistencia a tratamientos dirigidos a las terapias sobre los receptores de estrógeno.

Esta modificación de la proteína le permite activar genes asociados a un peor pronóstico para los pacientes y el desarrollo de la resistencia terapéutica. Dicho proceso causa que los tumores puedan seguir creciendo incluso cuando se bloquea el receptor de estrógenos.

Debido a esto han optado por la combinación de terapias dirigidas contra la señalización de HER2 y HER3, y del receptor de estrógenos, algo con lo que han mostrado su capacidad para revertir la resistencia en tumores HER2-low. Asimismo, el uso de inhibidores selectivos ha restaurado el control hormonal del crecimiento de las células tumorales.

De forma adicional, han identificado a la enzima HDAC2 como un regulador clave de este proceso y mediadora de la señalización de HER2 y HER3, posicionándola como una potencial diana terapéutica.

«El siguiente paso del proyecto es trasladar los resultados al ámbito clínico. Esto incluye identificar biomarcadores que nos permitan predecir qué pacientes desarrollarán resistencia y explorar nuevas combinaciones terapéuticas, por ejemplo combinando tratamientos hormonales con inhibidores de HER2 y HER3 o de enzimas como HDAC2. Así queremos llegar a nuestro objetivo final de diseñar ensayos clínicos más personalizados», remarca.

«El estudio abre la puerta a tratamientos más
eficaces y personalizados en el cáncer de mama»

«Este trabajo, centrado en el estudio de los mecanismos implicados en la resistencia a las terapias hormonales en el cáncer de mama luminal, abre la puerta a tratamientos más eficaces y personalizados en el cáncer de mama, permitiendo anticipar qué pacientes van a beneficiarse de combinaciones terapéuticas y disminuir la tasa de recaídas tras usar tratamientos hormonales», apunta Antonio Hurtado, investigador principal del Grupo de Genómica Funcional del Centro de Investigación del Cáncer y del Grupo de Regulación del Ciclo Celular en el Instituto de Biología Funcional y Genómica de Salamanca.

«Los resultados que hemos obtenido nos ayudan a entender por qué algunos tumores no responden o dejan de responder a la terapia hormonal, y sugieren el uso de nuevas combinaciones de fármacos que podrían prevenir o revertir la resistencia. A largo plazo, esto puede traducirse una mayor calidad de vida para los pacientes».

«A lo largo de mi trayectoria el objetivo de mi trabajo ha sido siempre contribuir a que el conocimiento básico se convierta en mejores opciones terapéuticas para las personas que lo necesitan», asegura. Por ello, incide que con esta investigación su objetivo personal es que «tenga un impacto real en la práctica clínica. Saber que el trabajo de laboratorio puede contribuir a mejorar el pronóstico de los pacientes es lo que más me motiva.

Para poder llegar a este punto remarca que ha sido fundamental la participación del Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer salmantino, el Institute of Biosciences de la Universidad de Oslo y el Institute for Cancer Research del Hospital Radium de Noruega.

«Me interesa especialmente impulsar una investigación colaborativa e internacional, como la que ha hecho posible este proyecto. La cooperación entre centros de España y otros países europeos, que se ha situado como un factor crucial del éxito de nuestro trabajo. Es un ejemplo claro de cómo la ciencia básica, cuando se orienta a problemas clínicos reales, puede generar conocimiento con un alto potencial de impacto social», incide.