Radiomics from Resting-State fMRI Reveals Subtypes and Novel Disease Progression Insights in Social Anxiety Disorder

编辑推荐：

本研究针对社交焦虑障碍(SAD)高度异质性带来的诊断挑战，创新性地将放射组学分析方法应用于静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)数据。研究人员通过提取区域性一致性(ReHo)、低频波动分数振幅(fALFF)和度中心性(DC)等指标的高通量特征，结合机器学习算法和疾病亚型与分期推断(SuStaIn)模型，成功实现了SAD患者与健康对照的精准分类(左杏仁核模型准确率达84.3%)，并识别出两种具有不同临床轨迹的SAD亚型：社交焦虑主导型(预后较差)和广泛焦虑主导型。该研究为理解SAD的神经生物学机制提供了新视角，展示了放射组学在精神疾病精准医疗中的巨大潜力。

在当今高度互联的社会中，社交焦虑障碍(Social Anxiety Disorder, SAD)正悄然成为影响年轻人心理健康的重要问题。这种以对社交情境持续恐惧和回避为特征的精神疾病，其患病率在年轻人群中高达36%，意味着超过三分之一的年轻人正经历着社交焦虑的困扰。更令人担忧的是，其中18%的个体虽然达到了临床诊断标准，却并未意识到自己患病，这种”隐形”特征使得早期识别和干预变得尤为困难。

社交焦虑障碍的异质性给临床诊断和治疗带来了巨大挑战。传统的诊断标准如DSM-5中提出的”仅限于表演型”亚型，在实际应用中显得力不从心，难以捕捉疾病的内在复杂性。患者之间症状表现千差万别，从单纯的社交情境恐惧到伴随广泛性焦虑、抑郁等多种共病症状，这种多样性使得预后预测和治疗方案选择变得异常复杂。正如该研究所指出的，社交焦虑障碍的评估还受到文化规范和性别角色的显著影响，进一步增加了诊断的不确定性。

面对这些挑战，研究人员开始将目光投向客观的神经影像学生物标志物。既往研究表明，社交焦虑障碍与额叶-边缘恐惧回路的功能异常密切相关，特别是涉及情绪处理的杏仁核和认知控制的前额叶皮层。虽然任务态fMRI研究已成功区分患者与健康对照，但这些方法需要复杂的实验设计和刺激呈现，限制了其临床推广应用。相比之下，静息态fMRI只需患者在扫描仪内安静休息，更具临床可行性，但其传统分析方法（如区域平均信号）的鉴别能力有限。

正是在这一背景下，本研究创新性地将放射组学这一新兴分析方法引入社交焦虑障碍的研究中。放射组学能够从医学图像中提取大量定量特征，捕捉人眼无法识别的空间纹理和强度分布模式，为理解大脑功能的微妙变化提供了新视角。该方法已在重度抑郁症、精神分裂症等多种精神疾病中展现出卓越的分类性能，但在社交焦虑障碍中的应用仍处于探索阶段。

本研究采用了多步骤的研究设计。首先，研究人员收集了69名社交焦虑障碍患者和78名健康对照的静息态fMRI数据，所有参与者均经过严格的临床评估确保诊断准确性。数据分析流程包括图像预处理、特征提取、机器学习分类和亚型分析三个主要阶段。

在技术方法层面，研究团队首先对fMRI数据进行标准化预处理，包括头动校正、切片时间校正、空间标准化和平滑处理。随后从每个参与者的大脑图像中计算三种常用的静息态指标：区域性一致性(Regional Homogeneity, ReHo)，反映局部脑区神经元活动的同步性；低频波动分数振幅(fractional Amplitude of Low-Frequency Fluctuations, fALFF)，表征低频自发神经活动强度；以及度中心性(Degree Centrality, DC)，量化各脑区在全脑功能网络中的连接重要性。

基于先验知识，研究选择了八个与社交焦虑障碍病理生理密切相关的脑区作为感兴趣区域，包括双侧杏仁核、海马、脑岛、内侧前额叶皮层(medial Prefrontal Cortex, mPFC)和腹内侧前额叶皮层(ventromedial Prefrontal Cortex, vmPFC)。从每个脑区的三种静息态指标图中，使用PyRadiomics软件包提取了91种放射组学特征，这些特征涵盖了强度分布、纹理特征和空间模式等多个维度。

为评估放射组学特征的分类性能，研究采用了三种机器学习算法（随机森林、决策树和AdaBoost）并进行五折交叉验证。与传统方法对比，研究还建立了基于区域平均信号的基准模型。对于亚型分析，研究团队应用了疾病亚型与分期推断(Subtype and Stage Inference, SuStaIn)模型，该模型能够从横断面数据中推断出不同的疾病进展轨迹。

分类性能分析

研究结果显示，基于放射组学特征的分类模型显著优于传统方法。特别值得注意的是，左杏仁核区域的模型表现出最高的分类准确率（84.3%），右海马（74.2%）和内侧前额叶皮层（74.1%）也显示出良好的分类性能。相比之下，基于所有脑区平均信号的模型仅达到随机水平（52.2%），凸显了放射组学在捕捉细微功能异常方面的优势。

不同脑区的分类性能存在明显差异，杏仁核和海马等边缘系统结构表现出较高的鉴别价值，而脑岛区域的分类准确率相对较低。这一发现与社交焦虑障碍的神经环路模型相一致，强调了恐惧回路核心结构在疾病识别中的重要性。三种机器学习算法中，随机森林和AdaBoost表现相当，而决策树在某些情况下也显示出竞争力。

特征选择与亚型识别

通过LASSO回归进行特征选择后，研究团队从分类性能最佳的三个脑区（左杏仁核、右海马和内侧前额叶皮层）中各选出五个最具鉴别力的放射组学特征进行后续分析。值得注意的是，这些特征主要来自区域性一致性和度中心性图谱，表明局部功能同步性和网络连接强度在区分社交焦虑障碍亚型方面具有特殊价值。

右海马为基础的SuStaIn模型识别出两种截然不同的社交焦虑障碍亚型。亚型1（社交焦虑主导型）在研究的69名患者中占35名，其特征是早期即出现明显的社交焦虑症状，随后逐渐出现广泛性焦虑和抑郁症状。亚型2（广泛焦虑主导型）包含33名患者，表现为广泛性焦虑症状先于社交焦虑出现，且整体症状严重度较轻。

亚型间临床特征差异

两种亚型在临床特征上表现出显著差异。亚型1患者不仅社交焦虑症状更严重，还伴有更高水平的共病情况，包括重度抑郁症（31%对0%）、场所恐惧症（34%对6%）以及更严重的抑郁和焦虑症状。蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS)评分也显示亚型1的抑郁程度显著高于亚型2。

特别值得注意的是，当按疾病持续时间将患者分为早期（小于8.94年）和晚期组时，亚型间的差异更加明显。在疾病早期，两种亚型的社交焦虑症状严重度相似，但到了疾病晚期，亚型1的社交焦虑症状显著加重，而亚型2保持相对稳定。亚型1还显示出随时间推移而加重的功能损害，疾病持续时间与功能残疾程度呈正相关。

疾病进展轨迹

SuStaIn模型重建的疾病进展轨迹揭示了两种亚型不同的发展路径。在社交焦虑主导型（亚型1）中，社交焦虑症状最早出现（阶段1-3），随后是负面评价恐惧（阶段7）和广泛性焦虑症状（阶段7），抑郁症状在中期阶段变得明显（阶段10-12），而放射组学特征的变化直到疾病晚期才显著。

与之相反，在广泛焦虑主导型（亚型2）中，广泛性焦虑症状最先出现（阶段1-3），社交焦虑症状随后跟进（阶段4后），负面评价恐惧和抑郁症状在疾病中晚期才变得明显。放射组学特征的变化模式也与亚型1有所不同，表现出更一致的时间进程。

研究结论与讨论部分强调了本研究的创新性和临床意义。通过将放射组学分析与先进的疾病建模方法相结合，该研究不仅提高了社交焦虑障碍的诊断准确性，还揭示了疾病内在的异质性特征。识别出的两种亚型具有不同的临床轨迹和预后特征，为个性化治疗提供了重要依据。

从方法学角度看，放射组学能够捕捉传统分析方法无法检测到的微妙功能模式，这解释了其在分类性能上的优势。特别是纹理特征（如灰度大小区域矩阵和灰度游程长度矩阵）在区分患者与健康对照中发挥关键作用，表明社交焦虑障碍可能与额叶-边缘环路的轻度但空间不规则的功能改变有关。

亚型分析结果对临床实践具有重要启示。社交焦虑主导型（亚型1）可能需要早期强化干预，针对其复杂的共病症状采取综合治疗策略，以防止症状 cascading 恶化。而广泛焦虑主导型（亚型2）预后相对良好，可能对针对社交焦虑的特定干预反应更好。这种基于神经生物学的分型方法超越了传统的症状学分类，有望指导更精准的治疗决策。

研究的局限性包括样本量相对较小、SuStaIn模型在发作性疾病中应用的验证不足、以及未能控制精神药物对脑功能的影响等。未来研究需要更大样本的纵向数据来验证这些亚型的稳定性及其临床效用。

总体而言，该研究展示了定量神经影像学方法在精神疾病研究中的价值，为理解社交焦虑障碍的神经机制提供了新见解，也为未来开发客观诊断工具和个性化治疗策略奠定了基础。随着放射组学和人工智能方法的不断发展，我们有理由相信，精神疾病的诊断和治疗将朝着更加精准和个性化的方向迈进。

打赏